Large Library Docking and Biophysical Analysis of Small-Molecule TMPRSS2 Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Transmembrane protease serine-2 (TMPRSS2) is an essential host entry factor in human airways for SARS-CoV-2 and influenza A/B and has presented as a target for antiviral drug development; however, no clinically viable oral small-molecule TMPRSS2 inhibitors have been developed to date. Here, we perform two large-scale docking campaigns to identify covalent and noncovalent TMPRSS2 small-molecule inhibitors using a homology model and crystal structure. We establish a pipeline to rapidly screen TMPRSS2 inhibitors and then interrogate the potency, selectivity, and biophysical properties of covalent and noncovalent inhibition using enzyme kinetics on synthetic peptide and protein substrates and differential scanning fluorimetry. Furthermore, we established a readily crystallizable form of TMPRSS2 protein that produced high-resolution crystal structures with nafamostat, ‘157, and 6-amidino-2-naphthol . A novel noncovalent inhibitor scaffold is biochemically validated as a potential avenue for developing TMPRSS2-selective inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Étiquettes directes de modèles (non validées)
Étiquettes de catégorie et de devis d'étude par modèle, issues des rondes d'étiquetage. C'est une sortie machine, non validée, et le désaccord entre modèles est livré comme donnée. Aucun devis ici n'est encore validé contre MEDLINE.
| Bras | Catégories | Devis d'étude | Confiance |
|---|---|---|---|
| gemma | aucune catégorie Domaine: non disponible · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Simulation ou modélisation | low |
| gpt | aucune catégorie Domaine: non disponible · Genre: Empirique Porte sur le système de recherche canadien: non · Porte sur un sujet canadien: non | Expérimental (laboratoire) | medium |
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéeÉtiqueté directement par 2 modèles lisant le dossier complet.
Les modèles divergent sur des parties de cette classification; chaque voix est préservée dans la section en fin de page.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».