RPE65 Variant p.(E519K) Causes a Novel Dominant Adult-Onset Maculopathy in 83 Affected Individuals
Notice bibliographique
Résumé
Purpose: Recessive RPE65-associated retinopathy is a well-known target for gene therapy, whereas dominant RPE65-associated retinopathy, due to the Irish founder variant p.(D477G), has been reported only once until now and is very rare. Here, we present the discovery of a novel, second dominant RPE65-associated retinopathy caused by variant c.1555G>A, p.(E519K). Methods: Genomic data was investigated in a Belgian discovery cohort (n = 2873) and an international replication cohort (n = 18,796) with inherited retinal disease (IRD). Heterozygous p.(E519K) individuals underwent extensive phenotyping. Haplotype phasing was based on long-read sequencing and microsatellite analysis. Variant p.(E519K) was assessed in vitro using an enzymatic assay, Western blotting, co-immunoprecipitation, cellular thermal shift assay (CETSA), minigene assays, and in silico using protein modeling (AlphaFold). Results: The monoallelic p.(E519K) variant was found in 83 affected individuals from Belgium, the Netherlands, France, and Canada, all of European ancestry. A shared region of 464 kilobases (kb) confirmed a founder effect. Variant p.(E519K) lowers RPE65 protein expression and enzymatic activity, with altered protein stability predicted and experimentally confirmed. Genotype-phenotype data support dominant inheritance and phenotypic variability, respectively, characterized by late-onset macular dystrophy with two main subtypes. Conclusions: The discovery of a dominant RPE65-IRD due to founder variant p.(E519K) reduces the diagnostic gap in dominant IRD and highlights a novel target for therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,003 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».