Biallelic <i>NDUFA9</i> variants cause a progressive neurodevelopmental disorder with prominent dystonia and mitochondrial complex I deficiency
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Biallelic NDUFA9 variants have hitherto been associated with disease in four individuals. Hence, clinicogenetic features of NDUFA9-related disorder remain largely unexplored. To delineate the pheno-genotypic spectrum of NDUFA9-related disorder, we screened genetic databases worldwide and collected phenotypic data on individuals with biallelic NDUFA9 variants, which were functionally investigated when possible. Eight new and four reported cases were identified. Neurodevelopmental delay followed by motor deterioration and seizures were the most common presenting features. Neurodevelopmental disorder was observed in 90% of cases surviving beyond the age of 4 months. Neurological deterioration always started in the first decade. Among ten affected surviving beyond early infancy, major clinical features included dystonia (100%), feeding difficulties/dysphagia/failure to thrive and pyramidal signs (80%), seizures and muscle weakness/atrophy (70%), and moderate-to-severe intellectual disability (60%). All showed basal ganglia MRI signal alterations, with atrophy (50%) and swelling (25%). Four individuals died by the age of 13 years. In addition to four known variants, we identified five new NDUFA9 variants and pinpointed Arg360 (NP_004993.1) as a mutational hotspot. Protein modelling suggested that variants cause NADH:ubiquinone oxidoreductase subunit A9 (NDUFA9) misfolding and/or disruption of binding interfaces. Loss of fully assembled complex I with decreased steady-state NDUFA9 levels and/or complex I activity was documented in fibroblasts from three affected individuals. Our study strengthens the evidence that biallelic NDUFA9 variants cause mitochondrial complex I deficiency presenting with a broad spectrum of progressive neurodevelopmental disorder, often accompanied by prominent dystonia, and a characteristic Leigh syndrome MRI pattern.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».