Interleukin-17 receptor-A signalling: atheroprotective role in JAK2 clonal haematopoiesis
Notice bibliographique
Résumé
Clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) involves age-related acquisition and expansion of genes frequently mutated in haematologic malignancies (e.g. DNMT3A, TET2, or JAK2).1,2 JAK2 heightens cardiovascular disease (CVD) risk.1,3 The mechanism, although incompletely understood, involves pyroptosis and plasma membrane rupture, mediated by Ninjurin-1 (NINJ1), followed by release of damage-associated molecular patterns and cytokines.2,4 Moreover, individuals with JAK2-CHIP have elevated levels of circulating interleukin-17 receptor-A (IL-17RA).5 IL-17RA signalling, implicated in autoimmunity, paradoxically may have a protective role in atherogenesis.6 IL-17A produced by T helper 17 (Th17) cells binding to IL-17RA in myeloid cells may induce a TREM2 macrophage response to create a feedback loop and dampen further inflammation.7 The proteomic association between JAK2-CHIP and IL-17RA, along with the potential role of IL-17RA signalling in atherosclerosis, led us to hypothesize that IL-17RA signalling modifies CVD risk among individuals with JAK2-CHIP. We conducted our discovery study in 487 409 participants in the UK Biobank (UKB), of whom 192 had JAK2-CHIP. We validated our findings in 179 individuals between 40 and 70 years old with JAK2-CHIP at Vanderbilt BioVU using whole-genome sequencing on 250 391 participants. Clonal haematopoiesis of indeterminate potential detection across 74 canonical genes was performed using the Mutect2 somatic variant caller, with CHIP defined as mutations with a variant allele fraction (VAF) ≥ 0.02.1,8 We calculated gIL-17RA using 76 variants from a model trained with Somalogic protein measurements from the INTERVAL study (OPGS000019).9 To test how IL-17RA modifies the JAK2-CHIP and incident CVD association, we stratified participants by gIL-17RA into high, intermediate, and low tertiles. Cardiovascular disease was defined as a composite of coronary artery disease, heart failure, stroke, and peripheral vascular disease by International Classification of Diseases codes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».