Model‐Informed Drug Development of Subcutaneous Nivolumab: Comparison of Pharmacokinetic Analysis Methodologies Using Clinical Trial Simulation
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT A subcutaneous formulation of nivolumab was evaluated in the phase III study CheckMate 67T (NCT04810078). The co‐primary pharmacokinetic exposure endpoints, time‐averaged serum concentration over the first 28 days ( C avgd28 ), and steady‐state trough concentration ( C minss ) were determined through population pharmacokinetic analysis as compared to conventional non‐compartmental analysis (NCA). We proposed a model‐based approach to determine subcutaneous and intravenous nivolumab exposures in CheckMate 67T, leveraging extensive prior pharmacokinetic data across various tumor types. The robustness of this model‐informed drug development (MIDD) approach was assessed via clinical trial simulations. Concentration–time profiles in randomly sampled patients with renal cell carcinoma receiving second‐line systemic therapy were simulated for subcutaneous/intravenous nivolumab. Population pharmacokinetic parameters, sampled from the joint parameter uncertainty distribution, were applied in simulations based on the CheckMate 67T design. Two population pharmacokinetic approaches—the PRIOR subroutine ($PRIOR) in NONMEM and a pooled analysis with historical nivolumab pharmacokinetic data—were used to analyze the simulated data. Results were compared to NCA using intensive and conventional sampling schemes. Analyses showed that model‐based analysis provided more accurate area under the curve estimates than NCA. Model‐predicted exposure measures, including C avgd28 , maximum serum concentration after the first dose, and minimum serum concentration at day 28, were also consistent across both population pharmacokinetic approaches, with minimal differences in geometric means. In conclusion, both the $PRIOR and pooled population pharmacokinetic methods yielded more accurate results compared to conventional NCA. The MIDD approach was validated as a robust and feasible method to support non‐inferiority assessment based on clinical trial simulations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,006 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».