Abstract A015: Targetable gene dependencies in Ewing sarcoma subtypes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objective: Ewing sarcoma (EwS) is a bone and soft tissue cancer primarily driven by a FET::ETS fusion protein, most commonly EWS::FLI1. While localized tumors have a five-year survival rate of 70–80% with multimodal treatment, the prognosis for relapsed or metastatic disease remains dismal, with survival rates below 30%. Starting from a large, multi-institutional cohort of patient-derived transcriptomes, this study aims to identify prognostic markers and therapeutic vulnerabilities associated with transcriptionally distinct classes of EwS. Methods: To characterize the transcriptional heterogeneity of EwS tumors, we applied RACCOON, an unsupervised hierarchical clustering approach, to define distinct transcriptional subtypes. We then used OTTER, a tumor classifier, to assign tumors from validation cohorts and preclinical models to these subtypes. Single-cell RNA sequencing and commonly used in vitro EwS cell lines were analyzed to assess transcriptional variability at single-cell resolution and in experimental systems. Clinical outcome stratification was evaluated using independent validation cohorts. Subtype-specific gene dependencies were inferred by integrating transcriptional subtype classifications with genome-wide CRISPR screening data from the DepMap project. Results: Three distinct transcriptional subtypes of EwS were identified: EWS::FLI1-high, mesenchymal-like, and muscle-like. The muscle-like group was more distinct from the other subtypes, potentially due to myofiber infiltration. The remaining tumors exhibited a continuum of transcriptional states between EWS::FLI1-high and EWS::FLI1-low/mesenchymal-like subtypes. Transcriptional variability driven by fusion activity was further observed to differ across single-cell datasets and preclinical models. In the validation cohort, mesenchymal-like tumors were associated with the poorest prognosis (<35% five-year overall survival) and the highest metastatic potential. In vivo studies in patient-derived xenografts supported these findings. Integration of CRISPR screening data from DepMap revealed subtype-specific gene dependencies: EWS::FLI1-high tumors showed sensitivity to Fanconi anemia pathway disruption, whereas mesenchymal-like tumors relied on distinct transcriptional regulators. Conclusion: We define three transcriptional subtypes of Ewing sarcoma, EWS::FLI1-high, mesenchymal-like, and muscle-like, with distinct gene dependencies, metastatic potential, and clinical outcomes. Our findings provide a foundation for new diagnostic approaches and molecular subtype-specific treatment strategies in EwS. After further validation, this approach has the potential to inform clinical decision-making and enable more personalized management of patients with EwS. Citation Format: Dusan Pesic, Joshua O Nash, Pedro Lemos Ballester, Timmy Wen, Livia Garzia, David Malkin, Adam Shlien. Targetable gene dependencies in Ewing sarcoma subtypes [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Discovery and Innovation in Pediatric Cancer— From Biology to Breakthrough Therapies; 2025 Sep 25-28; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(18_Suppl_2):Abstract nr A015.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».