Disentangling osteoarthritis-specific genetic effects from obesity to identify novel therapeutic targets
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Osteoarthritis (OA) significantly impairs mobility and quality of life for hundreds of millions of individuals. Given the limited non-surgical treatment options for OA, genetics may help identify new strategies for treatment. However, many genetic associations with OA arise from its genetic correlation with obesity (measured by body mass index [BMI]), which makes it difficult to find OA-specific genetic associations. This study used a genome-wide association study (GWAS)-by-subtraction approach to separate genetic effects specific to OA from those shared with BMI, using GWAS of 12 OA traits from the Genetics of Osteoarthritis Consortium. Subsequent proteome-wide Mendelian randomization and colocalization analyses across four large proteomics cohorts identified 27 candidate causal proteins influencing OA via pathways not fully mediated by BMI. Among these, extracellular matrix and bone remodeling mediators such as COL6A2, SMAD3, SPP1, and TNFSF11 (RANKL) were highlighted as promising therapeutic targets. Colocalization with expression quantitative trait loci in osteoclasts and other relevant tissues provided additional biological support. Further, actionability assessments identified several proteins already targeted by existing therapies, such as the approved TNFSF11 (RANKL) inhibitor, denosumab, suggesting repurposing opportunities to modulate subchondral bone turnover in OA. This integrative proteogenomic framework clarifies biological mechanisms of OA beyond BMI-related pathways and offers potential targets for intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».