Hereditary diffuse gastric cancer spectrum associated with germline <i>CTNNA1</i> loss of function revealed by clinical and molecular data from 351 carrier families and over 37 000 non-carrier controls
Notice bibliographique
Résumé
Background Diffuse gastric cancer (DGC) is the most common manifestation in germline CTNNA1 variant carriers, with one study estimating a 49–57% lifetime risk by age 80. Knowledge on CTNNA1 -associated hereditary diffuse gastric cancer (HDGC), loss-of-function mechanisms, variant-type causality, disease spectrum and cancer risks remains scarce. Objective Explore CTNNA1 genotype–phenotype associations to improve genetic testing criteria, surveillance and risk-reduction recommendations for carriers. Design Using molecular, clinical and population data from 1308 individuals from 351 CTNNA1- variant carrier families and 37 428 non-carriers from European and American ancestries, we analysed genotype–phenotype associations with multivariable logistic regression. With CRISPR/Cas9 CTNNA1 -knockout gastric cancer (GC) cells and CTNNA1 -humanised Drosophila , we assessed CTNNA1 -associated loss-of-function mechanisms. Results CTNNA1 -truncating transcripts are degraded by nonsense-mediated mRNA decay (NMD), and DGCs from germline CTNNA1 -truncating carriers lose αE-catenin. These transcripts are non-functional in Drosophila , in contrast to non-truncating transcripts. DGC risk is eightfold higher in truncating, compared with non-truncating carriers. The risk of GC and lobular breast cancer (LBC) development in CTNNA1 -truncating variant carriers is fivefold and eightfold lower than in CDH1 pathogenic/likely pathogenic variant carriers, respectively. Compared with wild-type individuals, GC risk is 7-fold higher in CTNNA1 -truncating and 38-fold higher in CDH1 -truncating variant carriers. LBC is recurrent among CTNNA1 -truncating carriers, some lacking HDGC criteria. Simplification of previous criteria for CTNNA1 genetic testing produced the ‘Porto’ criteria, which increased CTNNA1 -carrier families’ pick-up rate by 9%, without performance loss compared with the HDGC 2020 clinical guidelines. Macular dystrophy patterned-2 was positively associated with non-truncating variants, specifically in the αE-catenin M-fragment. Conclusion We provide compelling evidence supporting that CTNNA1 -truncating variants positively associate with DGC and LBC, and NMD as the pathophysiological mechanism leading to CTNNA1 downregulation. We demonstrate that compared with CDH1 , CTNNA1 is a moderate penetrance HDGC gene. This new knowledge is essential to define surveillance and/or prophylactic measures for CTNNA1 -carrier individuals and families.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».