Abstract B039: Exploring the early genetic determinants of tumor risk in Li-Fraumeni Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Li-Fraumeni Syndrome (LFS), caused by germline pathogenic variants in the TP53 tumor suppressor gene, is a highly penetrant cancer predisposition syndrome with lifetime cancer risk approaching 100%. Surveillance protocols have led to improved survival, and it is optimal to identify patients before tumor development. LFS exhibits broad phenotypic heterogeneity in age of onset and tumor subtype, likely related to other germline genetic/epigenetic variants and early acquired somatic variants. We have previously shown that loss of heterozygosity (LOH) and mutant TP53 copy gain arise years before tumor diagnosis (Light N, 2023). Hypothesis TP53 LOH and other somatic cancer driver mutations arise prenatally, with further clonal evolution after birth, and dictate the postnatal tumor risk in LFS. Aims Explore prenatal cancer driver mutations and their postnatal clonal evolution to define tumor risk in LFS. Methods We have recruited 20 children with LFS and collected their clinical history. Their archived Newborn Screening Dried Blood Spots (DBS), and those from 5 healthy controls, will be sequenced (leukocyte genomic DNA and cell-free DNA) using a deep, comprehensive cancer gene panel (905 genes) and Whole Genome Sequencing. Sequencing data will be analyzed using our established bioinformatic pipeline. We will focus on TP53 LOH and established cancer driver mutations seen in tumors associated with LFS, accompanied by global mutational landscape analysis. These findings will be compared to sequencing data from matched postnatal germline and tumor samples, accessible through our previous genomic studies. Results 25 participants have been enrolled in our study: 5 controls and 20 children with LFS, of which 65% (13/20) are female. 55% (11/20) have had a prior malignancy, one each of osteosarcoma, CNS sarcoma, and low grade glioma, two each of acute lymphoblastic leukemia, rhabdomyosarcoma and adrenocortical carcinoma, and four with astrocytoma. 15% (3/20) have a history of two prior malignancies. 35% (7/20) have had paired tumor/germline sequencing through the KiCS (Kids Cancer Sequencing) Program or the SickKids LFS registry. DNA extraction is currently underway for the first 10 DBS samples from patients with LFS, followed by DNA sequencing and analysis. Impact The data will provide critical insights into the prenatal origin of cancer and the unique clonal evolution related to cancer development. Our study has the potential to impact surveillance practices and discover new links between prenatally acquired mutations and pediatric cancers, which may reveal novel approaches for early therapeutic interception and prevention. Citation Format: Laura Raiti, Tanvi Anandampillai, Anita Villani, Adam Shlien, David Malkin, Yiming Wang. Exploring the early genetic determinants of tumor risk in Li-Fraumeni Syndrome [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Discovery and Innovation in Pediatric Cancer— From Biology to Breakthrough Therapies; 2025 Sep 25-28; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(18_Suppl_2):Abstract nr B039.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».