Screen-VarCal: An Interpretable Probabilistic Framework for Recalibrating ACMG Rule-Based Variant Classification in Preventive Medicine
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Motivation hole-genome sequencing (WGS) is increasingly used for preventive genomics, yet rule-based ACMG engines such as InterVar were tuned for high pre-test probability diagnostics. In screening contexts, these heuristics can inflate pathogenic/likely pathogenic (P/LP) calls, prompting unnecessary follow-up. We sought an interpretable, data-driven recalibration tailored to proactive use. Results Across 20 WGS cases, InterVar flagged 109 variants as P/LP; only 18 (16.5%) were concordant with ClinVar P/LP assertions. The remaining 83.5% were largely absent from Clin-Var (n=68) or mapped to benign/likely benign (n=13). Nearly all flagged variants (96%) were heterozygous, predominantly in autosomal recessive genes (e.g., FAM20C, MTMR2 ), indicating a dominant carrier inflation effect; recurrent loci (e.g., ATXN3, FAM20C ) further amplified yield. We introduce Screen-VarCal , an interpretable probabilistic framework that combines logistic regression with isotonic adjustment to align InterVar outputs with observed ClinVar P/LP distributions. Screen-VarCal reduced false positives by ∼ 60% while retaining all ClinVar-concordant findings and yields calibrated probabilities with coefficients that transparently link ACMG evidence categories (PVS/PS/PM/PP/BS/BP) and zygosity to risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,018 | 0,066 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,005 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,004 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».