Integrated Machine Learning and Structure-Based Virtual Screening Identify Osimertinib as a TNIK Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Traf2-and Nck-interacting kinase (TNIK) has been implicated in fibrosis-associated signaling pathways and has recently emerged as a promising therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). In this study, we employed an integrated strategy combining machine learning-based prediction and structure-based virtual screening to repurpose drugs from the DrugBank database as potential TNIK inhibitors for IPF treatment. Using this approach, we identified 19 candidate compounds, among which 14 demonstrated TNIK enzymatic inhibition rates exceeding 70% at a concentration of 10 μM, as determined by the ADP-Glo assay. Notably, among these candidates, the approved drug osimertinib showed potent TNIK inhibitory activity with an IC 50 of 151.90 nM and demonstrated an acceptable cytotoxicity profile in human lung fibroblast MRC-5 cells (CC 50 = 4366.01 nM). Furthermore, osimertinib significantly suppressed TGF-β1-induced fibrogenesis in human lung fibroblast-derived MRC-5 cells at 3 μM, as confirmed by qPCR and Western blot analyses. Molecular dynamics simulations and structural analyses revealed that osimertinib engages the ATP-binding pocket of TNIK via hinge hydrogen bonding with Cys108, while unoccupied subpockets near Met105 and the involvement of Gln157 provide opportunities for rational modifications to improve affinity and selectivity. These findings demonstrate the robustness of our integrated machine learning and structure-based virtual screening pipeline and suggest that osimertinib warrants further evaluation as a TNIK-targeted agent for IPF, with future studies needed to optimize its potency and selectivity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».