Tumor Patterns and Cancer Risk in Carriers of <i>TP53</i> exonic Germline Variants that alter mRNA Splicing
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pathogenic germline variants in the TP53 gene cause Li-Fraumeni syndrome (LFS), a highly penetrant cancer predisposition disorder. Most of these variants arise from single-nucleotide variations (SNVs) in TP53 exons, causing missense mutations. However, some of these SNVs may also alter mRNA splicing, defining spliceogenic single nucleotide variants (SE-SNVs) of uncertain clinical significance. We reassessed previously classified TP53 missense variants for spliceogenic effects using SpliceAI predictions, in vitro minigene assays, and transcriptomic data from TCGA. Genotype-phenotype correlations were evaluated using clinical data from carriers of TP53 germline variants across multiple databases and registries. Among 58 identified SE-SNVs, 40 were missense and 18 synonymous. Experimental validation showed that most induce aberrant splicing events, frequently via cryptic splice site activation, leading to frameshift and premature stop codons. Several missense variants previously classified as having mild or low pathogenicity were found instead to have strong spliceogenic effects and were associated with early-onset cancers typical of LFS, suggesting that splicing alterations may override their protein-coding impact. The frequent SNV c.375G>A leading to the synonymous variant p.T125= shows intermediate severity, likely due to partial retention of normal splicing activity. Our study highlights the underestimated pathogenic potential of SE-SNVs affecting the TP53 gene. These findings underscore the importance of integrating splicing predictions, functional assays, and transcript-level analyses into TP53 variant interpretation to improve risk stratification in LFS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».