Abstract B102: A model for the origins of transcriptional heterogeneity in human pancreatic ductal adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Transcriptional heterogeneity in pancreatic ductal adenocarcinoma can be separated into two major phenotypes, commonly referred to as Classical and Basal-like. Substantial work in the field has further refined the phenotypes and highlighted associations with outcome and treatment. However, there remains the fundamental question of how these transcriptional phenotypes originate in the disease. In mice, oncogenic reprogramming by Kras plays a central role in phenotype identity, but how these processes unfold in human tumours is largely unresolved. Based on analysis of the transcriptomes of 490 microdissected patient tumours, 48 single-cell RNA-seq and 10 single-cell multiome profiles, we distilled transcriptional heterogeneity into four high-fidelity phenotypes defined by distinct biological programs. Strikingly, on initial investigation, none of the phenotypes reflected the heterogeneity of the normal pancreas, as is common with cancers of other tissues. Upon investigating temporal emergence, the transcriptional phenotypes were found to arise in two phases from fundamentally different biological processes. Early phenotypes were found to emerge in non-aneuploid cells, and were unexpectedly present in the absence of KRAS mutations in humans. In contrast, late-emerging phenotypes developed after KRAS mutations with the onset of aneuploidy and were decoupled from tumour initiation. Biologically, early phenotypes derived from cell dedifferentiation processes whereas late phenotypes derived from lineage plasticity and epithelial remodelling. Transition from the early to late phenotypes fueled significant tumour heterogeneity and influenced therapeutic responses to KRAS inhibition. Together, these findings help redefine the ontogeny of human pancreatic cancer phenotypes. Citation Format: Sabrina Ge, Paul Tonon, Gun Ho Jang, Yu Zhang, Karen Ng, Eugenia Flores Figueroa, Julie M. Wilson, Anna Dodd, Amy Zhang, Amelia Xu, Michelle Chan-Seng-Yue, Ayah Elqaderi, Ilinca Lungu, Stephanie Ramotar, Shawn Hutchinson, Daniela Bevacqua, Ayelet Borgida, Spring Holter, Pathum Kossinna, Ruth Isserlin, Veronique Voisin, Gary D. Bader, Erica Tsang, Robert C. Grant, Grainne O'Kane, David Tuveson, Oren Parnas, Federico Gaiti, Jennifer J. Knox, Steven Gallinger, Faiyaz Notta. A model for the origins of transcriptional heterogeneity in human pancreatic ductal adenocarcinoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pancreatic Cancer Research—Emerging Science Driving Transformative Solutions; Boston, MA; 2025 Sep 28-Oct 1; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(18_Suppl_3):Abstract nr B102.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».