Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling of Oxcarbazepine to Characterize Its Disposition in Children with Obesity
Notice bibliographique
Résumé
Oxcarbazepine (OXC) is a second-generation antiseizure medication, effective through its active metabolite, 10-mono-hydroxy derivative (MHD). OXC is used as adjunctive therapy for focal-onset and primary generalized tonic-clonic seizures, with recommended dosing based on age and body weight. This study uses physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling and leverages pharmacokinetic (PK) data acquired from children enrolled in pragmatic trials to understand dosing and subsequent exposure requirements in children with obesity. Drug concentrations of OXC and MHD (n = 148 each) from children with (n = 31) and without (n = 10) obesity, aged 2-20 years, were collected from two clinical trials (NCT01431326 and NCT02993861) and used for external evaluation of a previously developed PBPK model of OXC using PK-Sim. We used a previously published virtual population that accounts for the obesity-related changes in physiology (e.g., liver size and glomerular filtration rate) in children for PK simulations in children with obesity. Model evaluation showed that ≥80% of MHD concentrations contributed by about two thirds of study subjects (26 out of 41) fell within the 90% prediction interval. The PBPK model showed that children with obesity had lower median (interquartile range) simulated weight-normalized clearance (0.060 L/h/kg [0.048-0.076 L/h/kg]) than children without obesity (0.067 L/h/kg [0.060-0.077 L/h/kg]). Simulations revealed that the recommended pediatric dosing regimen produced comparable MHD exposure between children with and without obesity at steady state, supporting its applicability regardless of obesity status. This PBPK-based dosing aligns with product label recommendations and demonstrates the potential of PBPK modeling for dosing other drugs in children with obesity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».