Exploration of oxidative stress-mediated genetic toxicology modes of action using a pathway analysis, Connectivity Mapping, and transcriptional benchmark dosing-based framework
Notice bibliographique
Résumé
Although current genetic toxicology practices can detect downstream genotoxicity effects, such as gene mutation and double-strand breaks, they are unable to detect the underlying mode of action (MoA) of a chemical or differentiate between direct- and indirect-acting genotoxicants without additional modification. The Adverse Outcome Pathway (AOP) framework is a useful tool to critically identify and evaluate MoAs and can enable subsequent quantitative dose-response assessments of genotoxicity endpoints. The recently developed AOP, "Oxidative DNA damage leading to chromosomal aberrations and mutations" (https://aopwiki.org/aops/296), pertains to 1 common genetic toxicology-relevant MoA: Oxidative stress. Reactive oxygen species (ROS) play a key role in regulating many biological processes; however, when disrupted, an excess of ROS can eventually lead to DNA damage and double-strand breaks. Here, we look at 18 compounds reported to have complete or mixed oxidative stress MoAs and use a combination of genomic tools such as Pathway analysis, Connectivity Mapping (CMap), and Transcriptional benchmark dose modeling to define a framework that can separate substances that test negative in vivo from true in vivo genotoxicants. TK6 cells were treated with the 18 compounds for 4 h, parallel micronucleus and genomics experiments were performed, and in vitro micronucleus data were used to infer dose for genomics analysis. The resulting genomic data were analyzed using pathway analysis for hypothesis generation; these hypotheses were tested using CMap and Transcriptional benchmark dose modeling. We demonstrate that a genomics-based workflow based on in vitro methods can be used to successfully separate in vivo genotoxicants from non-genotoxicants. These methods have the potential to evolve into Next Generation Risk Assessment tools that can be used for determining the contribution of the oxidative stress MoA in a predictive toxicology setting.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».