Adult genomic medicine: lessons from a multisite study of 2700 patients
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Clinical exome and genome sequencing has transformed the diagnostic workup of patients with genetic disorders. The extensive body of evidence supporting the application of this clinical genomics approach in pediatric patients stands in stark contrast to the relative paucity of evidence for its use in the adult population. Here, we describe the largest cohort to date of adult patients who underwent clinical exome and genome sequencing for suspected genetic diagnoses. METHODS: A total of 2763 adult patients (2529 families) from all regions of Saudi Arabia are included in this cohort (2202 exomes, and 561 genomes). RESULTS: The diagnostic rate is 38.9% spanning 535 Mendelian genes and revealing clinical diagnostic errors in 38% of patients with positive reports. Structured feedback using C-GUIDE demonstrates clinical utility in 90% of positive cases. Consistent with the highly consanguineous nature of the local population, the majority (61%) of diagnosed phenotypes are recessive (94.6% homozygous) and founder variants account for 85% (414/487) of these variants. The same population characteristic has also led to the encounter of extremely rare, even novel recessive disorders including a highly penetrant novel RNF43-related hemochromatosis, NFXL1-related syndrome of hyperlaxity, short stature, and kidney disease, as well as autosomal recessive forms of typically dominant disorders. Multilocus phenotypes are observed in 5% of cases although only 26.7% of these are caused by two recessive variants. That 70% of molecular diagnoses encountered in our cohort are typically described in pediatric patients allowed us to observe highly unusual clinical presentations in the adult population. This delayed diagnosis also represents a missed opportunity for effective treatment in many instances and we note the availability of treatment for 26% of diagnosed conditions. Of particular interest are patients with monogenic disorders that could be overlooked as common multifactorial adult diseases (e.g., diabetes, dyslipidemia, stroke, chronic kidney disease, and dementia). Finally, we note the opportunities of deploying adult clinical genomics in an underrepresented population where 45.5% (373/819) of encountered variants are completely absent in gnomAD. CONCLUSIONS: Our results illustrate numerous benefits of a clinical genomics approach in adult medicine and argue for a broader implementation than currently practiced.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».