A cardiovascular, craniofacial, and neurodevelopmental disorder caused by loss-of-function variants in the eIF3 complex component genes EIF3A and EIF3B
Notice bibliographique
Résumé
Syndromic cardiac malformations can result in morbidity, yet their genetic etiology is only understood for a subset of individuals. Genome sequencing efforts in congenital anomaly cohorts may identify disease-associated variants in previously unrecognized genes. Through international matchmaking efforts, we identified eighteen individuals in total with de novo or loss-of-function variants in EIF3A (n = 4) or EIF3B (n = 14). The clinical phenotype varied but predominantly included cardiac defects, craniofacial dysmorphisms, mild developmental delays, and behavioral abnormalities. These genes encode core subunits of the eukaryotic initiation factor 3 (eIF3) complex, which plays a critical role in binding mRNA transcripts to the 40S ribosomal subunit during translation initiation. Both genes are highly constrained against loss of function, and animal models have demonstrated that disruptions in the eIF3 complex result in a range of developmental defects, including cardiovascular malformations. Additionally, EIF3B is located within the minimally overlapping region implicated in cardiac anomalies associated with 7p22.3 microdeletions. We sought to further study the role of these genes in syndromic congenital heart disease. To explore their functional impact, we generated zebrafish models with mutations in the orthologous eif3s10 and eif3ba genes, which resulted in developmental abnormalities, including thin heart tubes, lack of craniofacial cartilage, and embryonic lethality. We propose that pathogenic variants in EIF3A, as well as pathogenic variants or microdeletions involving EIF3B, cause a distinct autosomal-dominant neurodevelopmental syndrome characterized by cardiovascular and craniofacial manifestations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».