TGx-DDI (toxicogenomic DNA damage-inducing) biomarker validation: multi-site ring trial supporting regulatory use
Notice bibliographique
Résumé
Standard in vitro genotoxicity assays often suffer from low specificity, leading to irrelevant positive findings that require costly in vivo follow-up studies. The TGx-DDI (Toxicogenomic DNA Damage-Inducing) transcriptomic biomarker was developed to address this limitation by identifying DNA damage-inducing compounds through gene expression profiling in human TK6 lymphoblastoid cells. To qualify TGx-DDI as a reliable, reproducible biomarker for augmenting genotoxicity hazard assessment, a multi-site ring-trial was conducted across four laboratories using 14 blinded test compounds and standardized protocols. TK6 cells were exposed to three concentrations of each compound, followed by RNA extraction and digital nucleic acid counting using the NanoString nCounter platform. A three-pronged bioinformatics approach-Nearest Shrunken Centroid Probability Analysis, Principal Component Analysis, and Hierarchical Clustering-was used to assign DDI or non-DDI classifications. TGx-DDI demonstrated 100% sensitivity, 86% specificity, and 91% accuracy in distinguishing DDI from non-DDI compounds under validated test conditions. High interlaboratory concordance was observed (agreement coefficients ≥0.61), and transcriptomic data showed strong cross-site correlation (Pearson r > 0.84). The biomarker reproducibly classified test agents even when conducted across study sites. These results demonstrate that TGx-DDI is a robust and reproducible transcriptomic biomarker that enhances the specificity of genotoxicity testing by distinguishing biologically relevant DNA damage responses. Its integration into genotoxicity testing strategies can support regulatory decision-making, reduce unnecessary animal use, and improve the assessment of human health risks.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,030 | 0,018 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».