Deoxygenated analogs of 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetyl neuraminic acid as inhibitors of human neuraminidase enzymes
Notice bibliographique
Résumé
There is increasing interest in carbohydrate analogs for drug development, and the polar nature of these targets presents a challenge for medicinal chemistry. Multiple substrate hydroxy groups are typically required for enzyme active site recognition. Not all of these polar groups will have the same importance in recognition. A common strategy is to replace or remove these groups and compare the activity of the resulting analogs. If hydroxy groups are non-essential, or if their removal results in increased potency they may form the basis of improved inhibitors or substrates. In our studies of human neuraminidase enzymes (NEU), we have identified modifications at the C5 and C9 positions of the 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetyl neuraminic (DANA) scaffold that provide potent and selective inhibitors. In this study, we sought to test the requirements of each of the four human NEU isoenzymes for the presence of O4, O7, O8, or O9 hydroxy groups found in DANA. We synthesized the corresponding mono- (4, 7, 8, and 9) and di-deoxy (7,9; 7,8; and 8,9) analogs of DANA and tested their potency against human NEU. We found that 8-deoxy compounds increased potency against NEU2 and NEU3. Additionally, several di-deoxy analogs were tolerated by NEU1, NEU2, and NEU3. Finally, we generated known selective inhibitors of NEU3 and NEU4 and tested their 8-deoxy analogs. Combination of these features did not improve overall potency, suggesting deoxygenated analogs will require additional optimization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».