P10.24.A TARGETING NON-GENETIC KINASE-DEPENDENT SIGNALING TO PREVENT GROUP 3 MEDULLOBLASTOMA RECURRENCE
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND Brain tumors are the leading cause of cancer-related death in children, with medulloblastoma (MB) comprising 20-25% of cases. Proteogenomic profiling categorizes MB into four subgroups: Wingless (WNT), Sonic Hedgehog (SHH), Group 4 (G4), and Group 3 (G3), with G3 MB being the most aggressive one. Despite intensive chemoradiotherapy (CRT), which often leads to long-term side effects, G3 MB is prone to develop treatment-resistant relapse tumors, resulting in a five-year survival rate below 60%. Genomic analyses show that recurrent tumors retain their original genomic features, suggesting that changes in non-genomic signaling pathways drive relapse. Kinases, as central regulators of phosphorylation-driven signaling, can control pathways involved in proliferation, migration, and survival. We hypothesize that kinase-driven changes in signaling pathways underlie treatment resistance and tumor relapse in G3 MB. Understanding these adaptations will provide insights into novel therapeutic strategies for targeting recurrent MB. MATERIAL AND METHODS We used well-characterized MB cell lines and orthotopic intracerebellar patient-derived xenograft (PDOX) mouse models treated with a clinically relevant CRT regimen. Kinase activity changes were assessed via human phospho-kinase arrays, immunoblotting, and immunohistochemistry. The efficacy of kinase inhibitors in combination with CRT treatment was evaluated in vitro using viability, tumorsphere formation, and migration assays, and in vivo by assessing tumor progression and animal survival. RESULTS CRT-resistant G3 MB cells showed elevated activating phosphorylation of Src kinase and its downstream targets, with minimal changes in other key oncogenic kinases. Notably, upregulation of p-Src was not observed in CRT-treated SHH MB cells or normal human stem cells, suggesting a tumor- and subgroup-specific adaptation. G3 MB CRT-resistant cells demonstrated marked sensitivity towards repurposed FDA-approved brain-penetrant Src inhibitors, which significantly impaired their stemness and migratory potential in vitro and extended animal survival in the CRT PDOX animal model. CONCLUSION These results identify Src signaling as a subgroup-specific driver of therapy resistance and recurrence in G3 MB. Targeting this pathway may offer a promising therapeutic strategy to combat CRT resistance in recurrent G3 MB to ultimately improve patient outcomes. SUPPORT This work was supported by the Canadian Institute of Health Research (CIHR), Canadian Cancer Society (CCS), Cancer Research Society (CRS), and Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».