Age-Related Decline in NCKX4-Mediated Calcium Clearance Accelerates Aortic Remodeling and Drives Early Vascular Aging
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Aging is the primary nonmodifiable risk factor for cardiovascular diseases (CVDs), with older women facing a greater risk of CVDs than age-matched men. Vascular smooth muscle cells (VSMCs) dysfunction and impaired calcium (Ca 2+ ) handling are recognized as central contributors to arterial stiffening and calcification. However, the molecular and functional determinants of Ca 2+ clearance in vascular aging remains a topic of ongoing research. We identify the ( N a + )-sodium/ C a 2+ -calcium ( K + )-potassium-dependent e x changer 4 ( NCKX4 ) as a critical functional regulator of VSMCs Ca²⁺ clearance and vascular integrity. We demonstrate that NCKX4 (coded by Slc24A4 ) expression is markedly reduced in aorta of aged (72-78 weeks) mice, with a pronounced decline in females. Functional assays revealed impaired Ca 2+ clearance in both aged and Nckx4 ⁻ / ⁻ VSMCs, which was accompanied by increased calcification. Histomorphometric analyses of young Nckx4 ⁻ / ⁻ mice revealed fragmentation of elastic fibers, collagen accumulation, wall thickening, and extracellular matrix (ECM) remodeling, all hallmarks of vascular aging that closely resembled those of aged wild-type mice. Transcriptomic profiling of VSMCs showed that loss of NCKX4 alters pathways linked to Ca 2+ -integrin signaling, ECM turnover, and mineralization, including dysregulation of protective anchorage integrins, microfibril-stabilizing, osteogenic drivers and pro-fibrotic integrins. These findings support a model in which impaired Ca 2+ clearance promotes maladaptive inside-out integrin signaling, disrupting VSMCs anchorage, ECM homeostasis, and mineralization processes. Collectively, our results establish NCKX4 as a previously unrecognized determinant of vascular aging, whose decline accelerates premature arterial remodeling and calcification. This study positions NCKX4 as a potential mechanistic link between age, sex-dependent vulnerability, and vascular stiffening, with implications for novel therapeutic strategies targeting Ca 2+ handling in CVDs prevention.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».