Formal Statistical Replication Analysis in Lung Cancer Genome-Wide Association Studies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Dozens of genome-wide association studies (GWAS) have identified thousands of single nucleotide polymor-phisms (SNPs) associated with lung cancer risk. However, it remains challenging to translate these findings to clinical insights. One well-known obstacle is the large amount of type I error attached to GWAS; attempted solutions such as setting a p -value threshold across multiple cohorts or looking for small meta-analysis p -values have only somewhat reduced false positive findings. In contrast, here we advocate for a statistical model-based replication analysis. We first demonstrate that a formal statistical test for the replication com-posite null hypothesis - i.e. that the regression coefficient of a SNP falls in the same direction in multiple cohorts simultaneously - can curate a smaller, higher-quality list of significant SNPs than common alterna-tives. In two-way simulations, the false discovery rate (FDR) of model-based replication analysis is 6.4 times lower than that of meta-analysis with a p < 10 −8 threshold. In three-way replication analysis, 9.8% of the International Lung Cancer Consortium GWAS significant SNPs are replicated for squamous cell lung cancer while 33.8% are replicated for lung adenocarcinoma. Finally, we construct polygenic risk scores (PRSs) and find the replication-based PRS achieves virtually identical performance to a GWAS-significant PRS while us-ing 87.3% fewer variants. Thus, formal model-based replication analysis can greatly reduce spurious findings while still identifying important variants, allowing for more robust and more efficient translation of GWAS results.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,358 | 0,653 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,004 | 0,007 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,003 | 0,010 |
| Communication savante | 0,005 | 0,006 |
| Science ouverte | 0,007 | 0,007 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; l’étiquette directe de Gemma et le classifieur distillé Codex s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».