564PDevelopment of an antisense oligonucleotide therapy for oculopharyngeal muscular dystrophy using iPSC-derived myocytes
Notice bibliographique
Résumé
Oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) is an autosomal dominant disorder prevalent in French Canadians (1:1000). It causes progressive ptosis, dysphagia, and proximal weakness, with no disease-modifying therapy available. OPMD results from GCG expansions in the PABPN1 gene, with patients commonly having 13-15 repeats versus 10 in healthy individuals. We aim to develop a cellular OPMD model and evaluate antisense oligonucleotides (ASOs) as a therapy by 1) Generating CRISPR-edited induced pluripotent stem cells (iPSCs) with 13 GCN repeats in PABPN1, and 2) Differentiating these cells into myocytes for investigating candidate ASOs. The expanded GCG repeats will be introduced into KOLF2.1J iPSCs by using a pair of single guide RNAs combined with a Cas9 nickase. After validation, cells will be differentiated into myocytes using PiggyBac-Tet-On-MyoD1. Myocytes will be characterized by immunofluorescence for myogenic markers and PABPN1 pathology. We will test phosphorothioate-modified ASOs with LNA or 2′-MOE chemistry targeting expanded repeats to reduce mutant PABPN1 while preserving wild-type levels. Preliminary experiments showed that the designed guide RNAs created a staggered double-strand break in the PABPN1 gene, which is ideal to favor homology-directed repair while minimizing off-target effects. In addition, wild type iPSCs were successfully differentiated into homogeneous myotubes culture expressing myosin filaments. We anticipate creating a model displaying PABPN1 nuclear aggregates and identifying ASOs that selectively target the expanded allele while preserving wild-type PABPN1 function, essential for normal muscle physiology. This project establishes a foundation for developing a disease-modifying therapy for OPMD through a human cellular model and allele-specific ASOs, potentially leading to clinical translation for this untreatable condition.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».