Breast cancer cell‐conditioned media inhibit growth and reduce basal and insulin‐stimulated glucose uptake by inhibiting Rac1 activation in rat myotubes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Metabolic disorders are common in women with breast cancer, raising mortality and recurrence rates, but their causes remain poorly understood. Given the importance of skeletal muscle metabolism in glucose homeostasis, we investigated the effect of breast cancer cell‐conditioned media on insulin‐stimulated glucose uptake in muscle. Rat L6 myotubes overexpressing myc‐tagged GLUT4 were incubated with 40% conditioned media from tumourigenic MCF7 or BT474, or non‐tumourigenic control MCF10A breast cells. Mass‐spectrometry‐based proteomics was applied to detect molecular rewiring in response to breast cancer in the muscle. Expression of myogenesis and inflammation markers, GLUT4 translocation, [ 3 H]2‐deoxyglucose uptake, and intramyocellular insulin signalling were determined. Breast cancer cell‐conditioned media induced proteomic changes in pathways linked to sarcomere organisation, actin filament binding and vesicle trafficking. Myogenic differentiation was disrupted, marked by a 50% increase in Mki67 mRNA and trend ( P = 0.087) towards reduced myosin heavy chain expression, as shown by immunofluorescence. Additionally, breast cancer cell‐conditioned media activated inflammation via nuclear factor‐κB and interleukin‐6 signalling and reduced myotube width by 70% ( P = 0.0524). Myotubes treated with breast cancer cell‐conditioned media had a reduced basal and insulin‐stimulated GLUT4 translocation and glucose uptake. Insulin signalling via the Rho GTPase Rac1 was reduced by 40%, while absolute Akt–TBC1D4 phosphorylation was unaffected. Conditioned media from MCF7 and BT474 breast cancer cells altered skeletal muscle proteome, induced inflammation, lowered growth markers, reduced glucose uptake, inhibited GLUT4 translocation and blocked insulin‐stimulated Rac1 activation. These findings indicate that the rewiring of skeletal muscle could play a role in metabolic dysfunction in patients with breast cancer. image Key points Metabolic disorders in breast cancer increase mortality and cancer recurrence. Here, we show that incubation with breast cancer cell‐conditioned media (CM) alters the proteome in rat skeletal muscle cells. In addition, breast cancer CM activates NF‐κB and type 1 interferon pathways, inhibiting muscle growth. Moreover, breast cancer CM inhibits basal and insulin‐mediated GLUT4 translocation and glucose uptake, likely by blocking insulin‐stimulated Rac1, but not Akt–TBC1D4 activation. These results underscore a potential mechanistic link between breast cancer and metabolic disorders and suggest that skeletal muscle rewiring may play a role.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».