Mendelian Randomization Identifies Circulating Proteins APOM and TNXB as Biomarkers for Steroid Sensitive Nephrotic Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Introduction Steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS) is the most common glomerular disease in children worldwide. Current treatments are not targeted and lead to serious adverse effects. We sought to identify circulating proteins associated with SSNS in European children using an unbiased two-sample Mendelian randomization (MR) and colocalization approach to inform novel drug targets for disease. Methods We conducted a large-scale MR study using cis genetic determinants (protein quantitative trait loci, pQTL) of 1,540 circulating proteins from eight large genome-wide association studies to screen for causal association of these proteins with SSNS risk in 422 children with SSNS and 5642 control subjects. We then performed genetic colocalization to further investigate loci identified by MR. Results We found four proteins causally linked to SSNS by MR, two of which colocalized. We found that genetically predicted increases in apolipoprotein M (APOM) level and Tenascin XB (TNXB) level were associated with decreased risk of SSNS [p = 1.37×10 −5 ; MR Odds Ratio (OR) 0.40, 95% CI 0.27-0.61 for APOM, and p = 2.95×10 −4 ; OR 0.49, 95% CI 0.33-0.72 for TNXB]. Colocalization with SSNS occurred at HLA-DRB1 (98%) and HLA-DQA1 (79%) for APOM and TNXB, respectively. Follow-up binding affinity and gene expression analysis showed that APOM and TNXB peptides have high binding affinity for their respective HLA-pQTLs, and that APOM has a biologically plausible causal relationship with SSNS. Conclusions We identified two novel blood proteins associated with steroid sensitive nephrotic syndrome in children using an MR and colocalization approach. These biomarkers are promising targets for development of drugs and/or screening tools for early prediction of disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».