Novel regulators of heparan sulfate proteoglycans modulate cellular uptake of α-synuclein fibrils
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Synucleinopathies are characterized by the accumulation and propagation of α-synuclein (α-syn) aggregates throughout the brain, leading to neuronal dysfunction and death. In this study, we used an unbiased FACS-based genome-wide CRISPR/Cas9 knockout screening to identify genes that regulate the entry and accumulation of α-syn preformed fibrils (PFFs) in cells. We identified key genes and pathways specifically implicated in α-syn PFFs intracellular accumulation, including heparan sulfate proteoglycans (HSPG) biosynthesis and Golgi trafficking. All confirmed hits affected heparan sulfate (HS), a post-translational modification known to act as a receptor for proteinaceous aggregates including α-syn and tau. Intriguingly, deletion of SLC39A9 and C3orf58 genes, encoding respectively a Golgi-localized exporter of Zn2+, and the Golgi-localized putative kinase DIPK2A, specifically impaired the uptake of α-syn PFFs, by preventing the binding of PFFs to the cell surface. Mass spectrometry-based analysis of HS chains in SLC39A9 -/- and C3orf58 -/- cells indicated major defects in HS homeostasis. Additionally, Golgi accumulation of NDST1, a prime HSPG biosynthetic enzyme, was detected in C3orf58 -/- cells. Interestingly, C3orf58 -/- human iPSC-derived microglia and dopaminergic neurons exhibited a strong reduction in their ability to internalize α-syn PFFs. Altogether, our data identifies new modulators of HSPGs that regulate α-syn PFFs cell surface binding and uptake.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».