A time-gated PKA–CREB signaling circuit licenses IL-12 responsiveness and Th1 fate in CD4 <sup>+</sup> T cells
Notice bibliographique
Résumé
Naïve CD4 + T cells differentiate into Th1 cells upon T-cell Receptor (TCR) stimulation in the presence of Interferon gamma (IFN-γ) and Interleukin 12 (IL-12). However, the intracellular signaling networks that temporally coordinate these inputs to reinforce Th1 lineage commitment remain incompletely defined. Here, we identify protein kinase A (PKA) as a time-gated regulator of IL-12 responsiveness and Th1 differentiation. Using a conditional knockout mouse model that deletes both catalytic PKA subunits in CD4 + T cells, we show that PKA is dispensable for early T cell activation but is essential for the late-phase induction of IL-12 receptor β2 ( Il12rb2 ) and signal transducer and activator of transcription (STAT4). PKA-deficient CD4 + T cells fail to differentiate into Th1 cells in vitro and cannot induce Th1-mediated colitis in vivo. Instead, they adopt a Th2-skewed phenotype and drive eosinophilic lung inflammation and fibrosis. Mechanistically, prolonged TCR stimulation induces the expression of the peptide hormone Adrenomedullin and its receptor component Ramp3, which activate PKA and its downstream effector cAMP response element binding protein (CREB). Activated CREB drives Il12rb2 and Stat4 transcription, establishing a feedforward circuit that integrates signal duration with cytokine responsiveness. In the absence of PKA, this transcriptional program fails to initiate, leading to impaired IL-12 signaling and a loss of Th1 identity. These findings define a PKA–CREB signaling module that links sustained antigen stimulation to transcriptional and epigenetic commitment in CD4 + T cells, offering a mechanistic explanation for the temporal gating of Th1 differentiation and the prevention of Th2-driven tissue pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».