Neuronal activity and amyloid-β promote tau seeding in the entorhinal cortex in Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
The entorhinal cortex is the first region to develop tau pathology in Alzheimer's disease and primary age-related tauopathy, yet the reasons for this selective vulnerability remain unclear. We developed a computational model in which neuronal activity and amyloid-β (Aβ) modulate tau transport, hypothesizing that this mechanism explains entorhinal vulnerability to early tau pathology. The model combines structural connectivity with either neuronal activity (measured by FDG PET) or Aβ burden (measured by Aβ PET). We analysed Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) data comprising 527 FDG PET scans (mean age 71.8 years; 174 cognitively normal, 293 mild cognitive impairment, 60 Alzheimer's disease) and 1244 Aβ PET scans (mean age 72.4 years; 501 cognitively normal, 588 mild cognitive impairment, 155 Alzheimer's disease). From these, 253 FDG-tau and 453 Aβ-tau PET pairs were used in regression analyses. Key results were replicated in the Harvard Aging Brain Study (HABS; 300 FDG, 348 Aβ, 116 FDG-tau and 255 Aβ-tau pairs). Both FDG- and Aβ-based models consistently identified the entorhinal cortex as a primary tau seeding region in ADNI (FDG: z ≈ 4.6-4.9, P < 0.0066; Aβ: z ≈ 4.0-8.7, P ≤ 0.011) and in HABS (FDG: z = 5.7, P = 0.030; Aβ: z = 6.0, P = 0.0018). Simple linear regression showed modest associations between model-derived seeding and empirical entorhinal tau in ADNI (FDG: β = 6.7, P = 0.0039; Aβ: β = 11.3, P < 0.001), which remained significant after adjustment for age, sex, and APOE4 status (FDG: β = 7.1, P < 0.001; Aβ: β = 9.7, P < 0.001). Aβ-based associations replicated in HABS (β = 3.3, P < 0.001), while FDG-based correlations were not detectable in this predominantly cognitively normal cohort (β = -0.43, P = 0.80; power = 49%). These findings support a mechanistic role for neuronal activity and Aβ in initiating tau pathology, with the entorhinal cortex consistently emerging as highly vulnerable. Our computational model reliably identifies this region as the epicentre of pathology, supporting the idea that brain-wide patterns of neuronal activity and amyloid burden determine where tau pathology begins.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».