Faithful modeling of terminal CD8+T cell dysfunction and epigenetic stabilization in vitro
Notice bibliographique
Résumé
Epigenetic scarring of terminally dysfunctional (TDysf) CD8+ T cells hinders long-term protection and response to immune checkpoint blockade during chronic infections and cancer. We developed a faithful in vitro model for CD8+ T cell terminal dysfunction as a platform to advance T cell immunotherapy. Using TCR-transgenic CD8+ T cells, we found that 1-week peptide stimulation, mimicking conditions in previous models, failed to induce a stable exhaustion program. In contrast, prolonged stimulation for 2-3 weeks induced T cell dysfunction but triggered activation-induced cell death, precluding long-term investigation of exhaustion programs. To better mimic in vivo exhaustion, we provided post-effector, chronic TGF-β1 signals, enabling survival of chronically stimulated CD8+ T cells for over 3 weeks. These conditions induced a state of terminal dysfunction, marked by a stable loss of effector, cytotoxicity, and memory programs, along with mitochondrial stress and impaired protein translation. Importantly, transcriptomic and epigenetic analyses verified the development of terminal exhaustion-specific signatures in TDysf cells. Adoptive transfer of TDysf cells revealed their inability to recall effector functions or proliferate after acute lymphocytic choriomeningitis virus rechallenge. This tractable model system enables investigation of molecular pathways driving T cell terminal dysfunction and discovery of therapeutic targets for cancer or chronic infections.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».