Abstract Fri083: A Cardiac Ryanodine Receptor C-terminal Truncation Causes Calcium Release Deficiency Syndrome, but not Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia
Notice bibliographique
Résumé
The cardiac ryanodine receptor (RyR2) controls the release of Ca 2+ from the sarcoplasmic reticulum (SR) and plays an essential role in excitation-contraction coupling in cardiomyocytes. Defective RyR2 function because of naturally occurring RyR2 variants can cause cardiac arrhythmias, cardiomyopathies, and sudden cardiac death (SCD). Gain-of-function (GOF) missense variants in the cardiac RyR2 are linked to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), which has been extensively characterized. Our team found that RyR2 loss-of-function (LOF) variants can cause a new entity of cardiac channelopathy, which is termed Ca 2+ release deficiency syndrome (CRDS). CRDS is characterized by ventricular arrhythmias (VAs) and SCD, but a normal exercise stress testing (EST). Recently, a RyR2 C-terminal truncating variant, R4790Ter, was reported in a patient presenting with unexplained cardiac arrest. In vitro studies using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs) showed that the RyR2-R4790Ter nonsense variant behaves like RyR2-GOF variants that are often associated with CPVT. However, it is unknown how a RyR2 C-terminal truncation that results in loss of channel function could lead to GOF phenotypes. Therefore, we have two aims for this project, 1) To identify and functionally characterize CRDS associated RyR2 LOF variants in HEK293 cells; 2) To understand mechanisms of CRDS associated with RyR2 nonsense truncating variants. The RyR2 truncating variants, including the R4790Ter, were generated by using the overlap extension method with PCR. We also generated a knock-in mouse model harboring the R4790Ter +/- variant to investigate the susceptibility to VAs and potential arrhythmogenic mechanisms. We found that C-terminal RyR2 truncating variants are non-functional and can exert a dominant negative impact on the RyR2 WT. Mouse model carrying the RyR2-R4790Ter +/- suppressed stress-induced VAs. On the other hand, R4790Ter +/- increased the propensity for pacing-induced VAs using the CRDS-specific stimulation protocol consisting of long-burst, long pause, and short-coupled (LBLPS) ventricular extra-stimulus. RyR2-R4790Ter +/- also promoted Ca 2+ alternans in intact hearts compared with RyR2-WT, a hallmark of RyR2-CRDS variants. Therefore, our findings indicate that RyR2 C-terminal RyR2-R4790Ter +/- truncating variant is associated with CRDS, but not CPVT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».