Abstract Fri084: Electrophysiological characterization of L1521I-Ca <sub>v</sub> 1.2 mutation reported in a cardiology patient provides insight into channel structure
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Voltage-gated calcium channels (Ca v 1.2, CACNA1C ) activate during the plateau phase of the cardiac action potential (AP). Negative feedback mechanisms that control the channel inactivation are located in the cytosolic C-terminus of Ca v 1.2. Despite efforts, the structure of the C-terminus of Ca v 1.2 has not yet been fully resolved. Hypothesis: We characterised a variant of uncertain significance located within the EF-hand domain and hypothesized that L1521I-Ca v 1.2, reported in a cardiology patient, altered calcium-dependent inactivation (CDI). Aims: To clarify biophysical properties of L1521I-Ca v 1.2 given its location within the EF-hand domain. Methods: The patch-clamp technique was used to record currents and biophysical properties of wt-Ca v 1.2 and L1521I-Ca v 1.2 channels expressed in doxycycline-inducible Flp-In HEK293 cells. Prediction of the functional effects of L1521I-Ca v 1.2 was performed using the PolyPhen-2 bioinformatic tool. Models of the mutant EF-hand domain were prepared using COOT and geometry optimization. Results: Amplitude of the L1521I-Ca v 1.2 channel current did not differ from wt-Ca v 1.2. However, slope (L1521I: 9.9±0.3 mV n=38 vs wt: 8.1±0.33 mV n=53, p<0.001) and V 1/2 (L1521I: 13.2±1.6 mV n=38 vs wt: 5.3±1.6 mV n=53, p<0.001) of the channel fractional activation were altered. V 1/2 of steady-state activation was right-shifted in L1521I-Ca v 1.2 channels (15.3±2.0 mV n=11, vs wt: 8.6±1.7 mV n=19, p<0.05), and window current increased (4.5±0.6 a.u. n=11 vs wt: 2.7±0.3 a.u., n=19 p<0.05). L1521I-Ca v 1.2 delayed CDI and this difference was statistically significant 225 ms after channel activation. Conclusions: Our electrophysiological data suggest that L1521I-Ca v 1.2 is a gain-of-function mutation. L1521I delayed CDI of Ca v 1.2, right-shifted V 1/2 of steady-state activation and augmented window current. L1521 is part of a hydrophobic core and is completely buried. Although in our COOT and geometry optimization model, L1521I mutation is predicted to cause only small perturbations in the Ca v 1.2 structure, we speculate that allosterically it may be sufficient to affect interaction between EF-hand and III-IV linker. Consistent with our in silico modelling, these alterations may be sufficient to prolong the AP and QT interval on ECG.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».