Promoter hijacking by primate LINC00473 disrupts an ancestral CREB-PDE10A feedback loop
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Thousands of human long noncoding RNAs (lncRNAs) evolved in primates, although much remains unknown about how these lncRNAs shaped human gene regulatory networks. The primate-specific lncRNA gene LINC00473 has a CREB-inducible promoter that is conserved beyond primates and the gene is located upstream of PDE10A, which encodes an inhibitor of CREB. To gain insight into the regulatory consequences of LINC00473 acquisition, we tested the cellular function of the conserved mouse promoter. We found that the homologous mouse promoter is induced by CREB and regulates the downstream Pde10a gene in C2C12 myoblast-like cells and neurons. Activation of this promoter by CRISPRa increased Pde10a transcript and protein levels, and proteomics revealed that elevated Pde10a promoted C2C12 differentiation at the expense of proliferation. Activation of Pde10a by CRISPRa also impaired CREB-dependent gene expression, suggesting that the mouse homolog of the LINC00473 promoter drives a CREB-Pde10a feedback loop. In contrast to the mouse homolog, human LINC00473 promoter activation by CRISPRa increased LINC00473 expression with either no change in PDE10A or delayed induction compared to mice. Our findings suggest that the newly evolved LINC00473 gene hijacked an ancestral CREB-inducible Pde10a promoter, thereby disrupting a negative feedback loop that may otherwise constrain CREB-dependent gene expression. GRAPHICAL ABSTRACT
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».