Large-scale multiomic analysis identifies non-coding somatic driver mutations and nominates <i>ZFP36L2</i> as a driver gene for pancreatic ductal adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Background The identification and characterisation of somatic cancer driver mutations in the non-coding genome remains challenging. Objective To broadly characterise non-coding driver mutations for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Design Using mutation calls from whole-genome sequence data in PDACs and genome-scale maps of accessible gene regulatory regions in normal-derived and tumour-derived pancreatic samples, we analysed enrichment of non-coding mutations in gene regulatory regions relevant to normal-derived and tumour-derived pancreatic contexts. Functional follow-up of potential driver mutations was performed using chromatin interaction analyses, massively parallel reporter assays (MPRA) and targeted analysis of selected non-coding somatic mutations (NCSMs). Results We first created genome-scale maps of accessible chromatin regions (ACRs) and histone modification marks (HMMs) in pancreatic cell lines and purified pancreatic acinar and duct cells. Integration with whole-genome mutation calls from 506 PDACs revealed 314 ACRs/HMMs significantly enriched with 3614 NCSMs. Chromatin interaction analysis identified 416 potential target genes and MPRA revealed 178 NCSMs impacting reporter activity (19.45% of those tested). Targeted luciferase validation confirmed negative effects on gene regulatory activity for NCSMs near ZFP36L2 and CDKN2A . For the former, CRISPR interference identified ZFP36L2 as a target gene (16.0–24.0% reduced expression, p=0.023–0.0047), and growth inhibition after overexpression of ZFP36L2 (4.1–14.1-fold reduction, p=6.0×10 –4 − 3.2×10 –3 ) implicates a possible tumour suppressor function. Conclusion Our integrative approach provides a catalogue of potential non-coding driver mutations and nominates ZFP36L2 as a novel PDAC driver gene with a likely tumour suppressor function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».