Large-scale multiomic analysis identifies non-coding somatic driver mutations and nominates <i>ZFP36L2</i> as a driver gene for pancreatic ductal adenocarcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Background The identification and characterisation of somatic cancer driver mutations in the non-coding genome remains challenging. Objective To broadly characterise non-coding driver mutations for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Design Using mutation calls from whole-genome sequence data in PDACs and genome-scale maps of accessible gene regulatory regions in normal-derived and tumour-derived pancreatic samples, we analysed enrichment of non-coding mutations in gene regulatory regions relevant to normal-derived and tumour-derived pancreatic contexts. Functional follow-up of potential driver mutations was performed using chromatin interaction analyses, massively parallel reporter assays (MPRA) and targeted analysis of selected non-coding somatic mutations (NCSMs). Results We first created genome-scale maps of accessible chromatin regions (ACRs) and histone modification marks (HMMs) in pancreatic cell lines and purified pancreatic acinar and duct cells. Integration with whole-genome mutation calls from 506 PDACs revealed 314 ACRs/HMMs significantly enriched with 3614 NCSMs. Chromatin interaction analysis identified 416 potential target genes and MPRA revealed 178 NCSMs impacting reporter activity (19.45% of those tested). Targeted luciferase validation confirmed negative effects on gene regulatory activity for NCSMs near ZFP36L2 and CDKN2A . For the former, CRISPR interference identified ZFP36L2 as a target gene (16.0–24.0% reduced expression, p=0.023–0.0047), and growth inhibition after overexpression of ZFP36L2 (4.1–14.1-fold reduction, p=6.0×10 –4 − 3.2×10 –3 ) implicates a possible tumour suppressor function. Conclusion Our integrative approach provides a catalogue of potential non-coding driver mutations and nominates ZFP36L2 as a novel PDAC driver gene with a likely tumour suppressor function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».