Hypoxia promotes airway differentiation in the human lung epithelium
Notice bibliographique
Résumé
Human lungs experience dynamic oxygen tension during development. Here, we show that hypoxia directly regulates human lung epithelial cell identity using tissue-derived organoids. Fetal multipotent lung epithelial progenitors remain undifferentiated in a self-renewing culture condition under normoxia but spontaneously differentiate toward multiple airway cell types and inhibit alveolar differentiation under hypoxia. Using chemical and genetic tools, we demonstrate that hypoxia-induced airway differentiation depends on hypoxia-inducible factor (HIF) activity, with HIF1α and HIF2α differentially regulating progenitor fate decisions. KLF4 and KLF5 are direct HIF targets that promote basal and secretory cell fates. Moreover, hypoxia is sufficient to convert alveolar type 2 cells derived from both human fetal and adult lungs to airway cells, including aberrant basal-like cells that exist in human fibrotic lungs. These findings reveal roles for hypoxia and HIF activity in the developing human lung epithelium and have implications for aberrant cell fate changes in pathological lungs. • Hypoxia promotes airway, but inhibits alveolar, cell fates of human lung progenitors • HIF1α and HIF2α have distinct targets and functions in lung epithelial development • KLF4 and KLF5 drive basal and secretory cell differentiation downstream of HIFs • Hypoxia induces aberrant airway differentiation of mature human AT2 cells Dong and colleagues uncover low oxygen-directed differentiation of human lung progenitors to airway rather than alveolar fate and show how the process is controlled by hypoxia-inducible factors. Hypoxia also converts differentiated alveolar cells into airway-like cells. Hypoxia is therefore both a developmental cue and a pathological factor in human lungs.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».