A ubiquitous <i>Streptomyces</i> biosynthetic megacluster encodes an arsenal of synergistic biotin-targeting antibiotics
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The rise of multidrug-resistant pathogens underscores the urgent need for antibiotics that act through new targets and mechanisms. Biotin metabolism, essential in most bacteria, remains underexploited therapeutically. Here, we uncover a highly conserved, co-located biosynthetic megacluster in Streptomyces , a striking “cluster of clusters”, that encodes four distinct natural product families: acidomycin, stravidins, dapamycins, and α-methyl-KAPA, and is flanked by genes that encode streptavidin, a high-affinity biotin-binding protein. Remarkably, all molecules target different steps in bacterial biotin metabolism, revealing a multi-pronged natural strategy for biotin starvation. This arrangement of four functionally convergent biosynthetic gene clusters at a single genomic locus is without precedent. Even more surprisingly, we find that this anti-biotin megacluster is widespread across Streptomyces bacteria, suggesting a deeply conserved evolutionary solution to microbial competition. Mechanistically, the compounds inhibit biotin biosynthesis through enzyme blockade, prodrug activation, covalent cofactor mimicry, and biotin sequestration via co-expressed streptavidin. Stravidin S2 and α-methyl-KAPA are effective in a murine model of multidrug-resistant E. coli infection. These findings expose a coordinated biosynthetic logic in microbial secondary metabolites and point to higher-order biosynthetic architectures as promising reservoirs of antibiotic innovation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».