Multiscale simulations of folded and intrinsically disordered region-containing protein condensates
Notice bibliographique
Résumé
We present a multiscale simulation framework that integrates all-atom (AA) structure modeling, coarse-grained (CG) Martini 3 simulations, and AA backmapping to investigate supramolecular assembly behaviors of proteins implicated in misfolding diseases. As representative systems, we modeled the C-terminal domain of human TDP-43 (residues 274–414) and a broad region of white-tailed deer PrP (residues 24–233), both associated with misfolding-related pathologies and exhibiting distinct structural features. This AA–CG–AA framework enables the construction and analysis of large multi-unit assemblies using two Martini 3–based CG parameter sets that differ in their treatment of nonbonded interactions, including electrostatic cutoffs and the scaling of interactions involving Na + and Cl - ions present in solution. The framework successfully captured key mesoscale features of early supramolecular condensation and revealed pronounced condition-dependent differences in both condensate morphology and chain dynamics. Parameter sets with longer cutoffs and rescaled ion interactions promoted more interconnected, network-like assemblies – particularly for PrP – whereas standard cutoffs yielded more dispersed systems with higher translational mobility. Mean-square displacement (MSD) analysis and diffusivity estimates reflected clear differences in translational mobility consistent with varying degrees of local association. Further analysis of low-MSD chains revealed the emergence of condensate-like subpopulations, especially in PrP, where percolation-like networks formed. Solvent-accessible surface area (SASA) analyses confirmed that protein chains remained solvent-exposed throughout, consistent with known fluid-like phase-condensation behavior. Follow-up all-atom analysis revealed persistent inter-chain dynamical coupling even in the absence of direct chain contacts, suggesting solvent-mediated interactions. Notably, analyses revealed an inverse relationship between protein translational mobility and Na + and Cl - ions contact counts, suggesting that ion association contributes to early-stage condensation. These findings demonstrate the potential of integrated CG–AA simulation strategies to probe supramolecular condensation in structurally heterogeneous protein systems and support their continued development for studying misfolding-driven assembly processes at mesoscopic scales.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».