Disease-Specific Prediction of Missense Variant Pathogenicity with DNA Language Models and Graph Neural Networks
Notice bibliographique
Résumé
Accurate prediction of the impact of genetic variants on human health is of paramount importance to clinical genetics and precision medicine. Recent machine learning (ML) studies have tried to predict variant pathogenicity with different levels of success. However, most missense variants identified on a clinical basis are still classified as variants of uncertain significance (VUS). Our approach allows for the interpretation of a variant for a specific disease and, thus, for the integration of disease-specific domain knowledge. We utilize a comprehensive knowledge graph, with 11 types of interconnected biomedical entities at diverse biomolecular and clinical levels, to classify missense variants from ClinVar. We use BioBERT to generate embeddings of biomedical features for each node in the graph, as well as DNA language models to embed variant features directly from genomic sequence. Next, we train a two-stage architecture consisting of a graph convolutional neural network to encode biological relationships. A neural network is then used as the classifier to predict disease-specific pathogenicity of variants, essentially predicting edges between variant and disease nodes. We compare performance across different versions of our model, obtaining prediction-balanced accuracies as high as 85.6% (sensitivity: 90.5%; NPV: 89.8%) and discuss how our work can inform future studies in this area.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».