Structural Modeling of Bitter Taste Receptors Employing A Multi-Template Homology Approach for Ligand Development: The TAS2R14 Case Study Validated Against CryoEM Structures
Notice bibliographique
Résumé
Bitter taste receptors (TAS2Rs), comprising a subfamily of G protein-coupled receptors (GPCRs), mediate bitter taste perception and are commonly proposed to have evolved to detect the ingestion of potentially harmful compounds. TAS2R14, although the best structurally characterized member of the class, remains poorly defined due to the flexible nature of extracellular loops, particularly extracellular loop 2 (ECL2). We present a TAS2R14 homology model (R14HM) with particular focus on resolving topologically challenging regions such as ECL2. Validation through membrane-embedded molecular dynamics (MD) simulations, MolProbity analysis, and stereochemical assessments confirmed its structural accuracy and stability. Recently released CryoEM structures of TAS2R14 enabled comparisons, corroborating the predictive accuracy of the model and the methods used to generate it. To investigate ligand interactions, a curated library of bitter compounds, including phytochemicals, endocrine ligands, and humulone analogs, was docked into the R14HM, followed by MD refinement and MM-GBSA binding energy calculations. Finally, both the R14HM and the available Cryo-EM structures are compared to the AlphaFold-generated model, and the limitations and inaccuracies in the AlphaFold model are discussed. This work establishes a validated framework for TAS2R14 structure-based ligand discovery and highlights key considerations for modeling low-homology Class A GPCRs, bridging computational predictions and experimental findings and re-emphasizes the need for caution when using structures provided by pattern recognition software.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».