First identification of trigonelline in Guaiacum Officinale fruit and its dengue protease inhibition activity
Notice bibliographique
Résumé
Although Dengue virus (DENV) continues to cause substantial global morbidity, no direct-acting antivirals are available for routine clinical use despite the viral NS2B–NS3 serine protease being a well-validated enzymatic target for small-molecule inhibition. Here we report, to our knowledge, the first identification (and HPLC quantification) of trigonelline (N-methylnicotinic acid) in Guaiacum officinale fruit and demonstrate its inhibition of the DENV-2 NS2B–NS3 protease (IC₅₀ = 76±3 μM). To explain this activity, we integrated unbiased molecular docking with molecular dynamics (MD) and end-point calculations. The MD-relaxed binding mode places the trigonelline carboxylate in a polar niche stabilized by a Ser135 and Tyr150 hydrogen-bond dyad, while the pyridinium ring engages an adjacent aromatic shelf (Tyr161 and Phe130) near the His51–Asp75–Ser135 catalytic triad. The low protein RMSD and low ligand drift suggest this is a persistent pose. MM/GBSA calculated affinity is dominated by van der Waals contributions, and a per-residue decomposition highlight stabilizing roles for Ser135, Tyr150, and Pro132, consistent with the observed contact pattern and supportive of target engagement. While the potency is moderate, it is consistent with a fragment-like chemotype in the protease substrate-binding cleft and provides a tractable entry point for derivatization. Contact-persistence and the energy decomposition suggest promising avenues for future structure–activity exploration, i.e., extension of the ligand into the S1/S2 subsites, reinforcement of aromatic contacts, and polarity management to increase hydrophobic collapse as a new opportunity for dengue protease inhibitor design.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».