Contribution of effectors of the type 6 secretion system to the pathogenicity of invasive adherent Escherichia coli in Crohn's disease patients
Notice bibliographique
Résumé
Les Escherichia coli Adhérents-Invasifs (AIEC) sont des pathobiontes impliqués dans les dysbioses associées à la maladie de Crohn (MC). Cette maladie inflammatoire chronique de l'intestin devient un problème majeur de santé publique avec une forte prévalence en particulier en Europe et Amérique du Nord. L'étiologie de la MC est multifactorielle, résultant de l'interaction entre des susceptibilités génétiques, environnementales et une composition du microbiote intestinal altérée. Les AIEC adhèrent aux cellules épithéliales intestinales et les envahissent et se répliquent aussi en macrophage, entraînant une réponse immunitaire dérégulée. Parmi les mécanismes moléculaires utilisés par les AIEC, les systèmes de sécrétion de type 6 (T6SS) pourraient jouer un rôle déterminant dans leur virulence. Le T6SS est une seringue macromoléculaire permettant la libération d'effecteurs directement dans une cellule-cible procaryote ou eucaryote. Dans la souche AIEC de référence LF82, isolée d'un patient atteint de MC iléale, deux clusters de gènes codant des T6SS ont été identifiés : T6SS-1 et T6SS-2. Ainsi, l'objectif de cette thèse est de déterminer le rôle des T6SS et le mode d'action de leurs effecteurs dans la pathogénicité de LF82.La prévalence des T6SS est plus importante chez les AIEC que chez les E. coli en général. Les T6SS de LF82 sont exprimés en conditions intestinales sous l'effet des sels biliaires. Ils semblent également exprimés au sein de biofilms dans le système « Calgary Device ». Par ailleurs, dans le but de connaître l'impact des T6SS sur un microbiote, des souris sauvages ont été infectées par la souche AIEC de référence LF82 ou par des mutants isogéniques invalidés pour les deux T6SS (LF82ΔT6SS1.2) ou pour un gène codant pour un effecteur de T6SS-1 (LF82Δ435). Une analyse par la méthode de séquençage Illumina 16S a révélé une différence significative de la β-diversité des microbiotes et des différences majeures dans l'abondance de certaines bactéries dans les microbiotes des différents lots de souris. Cette analyse est complétée par une approche in vitro sur des systèmes de « MiniBioReactor Array » (MBRA) ensemencés avec des selles humaines de sujets sains et infectés soit par la souche LF82 sauvage soit LF82ΔT6SS1.2. Cette expérimentation révèle des variations plus fines du microbiote et la diminution de l'abondance de certaines bactéries en présence des T6SS de LF82. Même si l'action directe des T6SS sur les potentielles bactéries-cibles reste à confirmer, les T6SS de LF82 impactent le microbiote, ce qui pourrait bénéficier à l'implantation ou à la persistance de cette souche AIEC.Toutefois, les T6SS de LF82 pourraient aussi cibler les cellules de l'hôte. L'impact d'effecteurs d'intérêt des T6SS de LF82 sur les cellules épithéliales intestinales a été testé par transfection de plasmides rapporteurs codant ces effecteurs. Aucun effet sur la viabilité cellulaire n'a été constaté. L'expression des effecteurs des T6SS ne semble pas modifier l'invasion des cellules épithéliales intestinales par LF82. Enfin, des cellules rénales ont été transfectées avec les plasmides utilisés dans l'expérimentation précédente afin d'identifier par une analyse transcriptomique les gènes dérégulés par les effecteurs testés. Les résultats suggèrent que des effecteurs du T6SS de LF82 pourraient moduler certaines fonctions essentielles de la cellule telles que l'autophagie et la fonction mitochondriale.L'ensemble de ces résultats suggère un rôle des T6SS de LF82 dans la virulence, d'une part en contribuant à la dysbiose du microbiote intestinal de manière directe ou indirecte, et d'autre part en modifiant des fonctions cellulaires de l'épithélium intestinal. Il sera ainsi intéressant de poursuivre les investigations afin de mieux comprendre le rôle des T6SS dans la virulence des AIEC et la physiopathologie de la MC. A terme, les T6SS et leurs effecteurs pourraient se révéler des cibles thérapeutiques intéressantes.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».