Co-targeting menin and LSD1 dismantles oncogenic programs and restores differentiation in MLL-rearranged AML
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Acute myeloid leukemia (AML) harboring MLL ( MLL1, KMT2A ) rearrangement ( MLL-r ) remains a lethal subtype with limited durable responses to single-agent menin inhibition. To define rational combination strategies, we performed a high-throughput screen of >900 epigenetic modulators in combination with menin inhibition in MLL-r AML models. This uncovered consistent synergy between menin and lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibition, including with the clinical agent iadademstat. Mechanistically, LSD1 was found to interact with LEDGF/p75 (PSIP1), a chromatin-anchoring cofactor of the menin-MLL complex at H3K36me3 marked euchromatin. Chromatin profiling revealed extensive co-occupancy of LSD1 and menin-MLL components at leukemogenic loci in MLL-r AML cells. Dual inhibition of menin and LSD1 dismantled this chromatin complex, evicted H3K36me3 from LEDGF-bound sites, and reprogrammed transcription toward myeloid differentiation. Combined menin and LSD1 blockade repressed canonical MLL targets, including HOXA9, MYC, FLT3, PBX3 , and CDK6 , while restoring H3K36me3 and H3K4me3 and activating differentiation-associated genes. In vivo, the combination produced potent antileukemic effects in both MOLM-13 and MLL-r patient-derived xenografts, markedly reducing leukemic burden and extending survival without overt toxicity. These findings identify LSD1 as a critical cofactor of the menin-MLL-LEDGF axis and establish concurrent menin and LSD1 inhibition as a mechanistically informed combinatorial therapeutic approach in MLL-r AML.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».