Knockdown of endothelial <i>Serpine1</i> improves stroke recovery by attenuating peri-infarct blood flow and blood brain barrier disruption
Notice bibliographique
Résumé
Focal stroke leads to complex changes in the cerebral microcirculation in surviving brain tissues that strongly influence functional recovery. The gene Serpine1 and its protein product Plasminogen Activator-Inhibitor-1 (PAI-1), are highly upregulated in endothelial cells after stroke, are known to inhibit clot breakdown and are an established biomarker of cardiovascular disease in humans. Therefore, we hypothesized that inhibiting this pathway specifically within brain endothelial cells could be beneficial for stroke recovery by promoting fibrinolysis and cerebral blood flow (CBF). Using longitudinal in vivo imaging, we first show in wild-type mice that focal ischaemic stroke leads to a transient reduction in peri-infarct CBF at 6 h (~41%), which is then followed by hyperperfusion at 3 days (~29%). Contrary to expectation, viral knockdown of Serpine1 in brain endothelial cells led to a persistent reduction in peri-infarct capillary width (~20-37%) and red blood cell velocity (~36-50%) over this time. Consistent with this effect on CBF, topical application of PAI-1 increased capillary diameter and flow. Of note, lowered peri-infarct CBF in Serpine1 knockdown mice appeared to play a protective role in stroke recovery since it attenuated deleterious blood-brain barrier disruption and pro-inflammatory gene expression. In agreement with this, Serpine1 knockdown mice displayed enhanced recovery of sensory evoked cortical responses, as well as improved cognitive and sensorimotor function relative to wild-type mice. These findings suggest that endothelial Serpine1/PAI-1 signalling can influence vessel tone and highlight its therapeutic potential in promoting stroke recovery. Further, our data challenge the assumption that increased CBF after the hyper-acute phase of stroke is better for recovery and suggest that carefully tuning flow, rather than maximizing it, may be an optimal strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».