Gene therapy-mediated overexpression of wild-type MFN2 improves Charcot-Marie-Tooth disease type 2A
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Charcot-Marie-Tooth disease type 2A (CMT2A) is the most common axonal CMT and is associated with an early onset and severe motor-dominant phenotype. CMT2A is mainly caused by dominant mutations in the MFN2 gene, encoding Mitofusin-2, a GTPase located in the outer membrane of the mitochondria and endoplasmic reticulum (ER). Mutations in MFN2 are known to affect mitochondrial dynamics. We previously demonstrated that the mutated MFN2 Arg94Gln further disrupts contacts between the ER and the mitochondria, leading to progressive axonal degeneration. There is no effective therapeutic approach to slow or reverse the progression of CMT2A, and treatments currently under development primarily focus on restoring mitochondrial function. Here, we provide proof-of-concept that neuronal overexpression of wild-type MFN2 (MFN2 WT ) provides therapeutic benefit in transgenic CMT2A mice carrying the mutated MFN2 Arg94Gln . Intrathecal delivery of an AAV9 vector expressing MFN2 WT effectively targets motor and sensory neurons, restoring ER-mitochondria contacts and mitochondrial morphology, thereby preserving both neuromuscular junction integrity and motor function. Strikingly, therapeutic efficacy is also achieved following vector injection after the onset of symptoms, rescuing the molecular hallmarks of CMT2A pathology and reversing locomotor. Notably, AAV administration was well tolerated, with no evidence neither of hepatotoxicity nor dorsal root ganglion inflammation. These results establish that boosting MFN2’s levels using gene therapy is a promising therapeutic avenue for CMT2A.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».