Exposure-response analysis of oral and intravenous imatinib in critically ill patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome
Notice bibliographique
Résumé
• This study investigates how unbound and total imatinib and DM-imatinib, relate to clinical outcomes in critically ill COVID-19 ARDS patients. • Despite higher total imatinib exposure in ICU patients, unbound drug levels were similar to less severe cases, yet no clear link was found between imatinib exposure and clinical improvement or mortality. • Disease severity and altered protein binding affect imatinib pharmacokinetics in critical COVID-19, highlighting the importance of focusing on unbound drug concentrations to guide dosing in future trials. Imatinib, initially approved for chronic myeloid leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumors (GIST), was investigated in two randomized placebo-controlled trials for its potential effect on COVID-19-related ARDS (C-ARDS). A known relationship between imatinib concentrations and effectiveness exists in CML and GIST, but this is uncharacterized in critically ill C-ARDS patients, where standard dosing may not be suitable. This study aims to explore the association between unbound imatinib, total imatinib, and total N-desmethyl-imatinib exposure with clinical outcomes in critically ill C-ARDS patients. This post-hoc analysis included C-ARDS patients from the CounterCOVID and InventCOVID trials, all requiring invasive ventilation. In the CounterCOVID trial, patients received 800 mg imatinib on day 1, followed by 400 mg once daily for 9 days. In InventCOVID, the dose was 200 mg intravenously twice daily for 7 days or until ICU discharge. A pharmacokinetic (PK) model simulated the concentration-time profiles of total imatinib (T), unbound imatinib (U), and the sum of total imatinib plus its metabolite desmethyl-imatinib (PM). PK samples were used to estimate individual PK parameters, after which associations with clinical outcomes (WHO score, P/F ratio, ICU stay, ventilator-free days, and mortality) were tested using linear mixed models and regression analysis. Data from 53 patients revealed that critically ill patients reached higher total imatinib exposure but similar unbound imatinib exposure compared to others. Critical illness and concurrent treatments influenced imatinib exposure. No clear exposure-response relationship was found between imatinib exposure and clinical outcomes. Although critical illness was linked to higher imatinib exposure, no exposure-response relationship was found. Disease severity may have also impacted the drug’s effectiveness, suggesting that ICU patients may require adjusted dosing. Future clinical studies of repurposed drugs should focus on exposure-response relationships to better understand optimal dosing in new patient populations, particularly for highly protein-bound drugs. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04794088, registered 11 March 2021. European Clinical Trials Database (EudraCT number: 2020-005447-23).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».