Kcnn4/KCa3.1 inhibition blunts polycystic kidney disease progression in mouse models
Notice bibliographique
Résumé
The mechanisms underlying cyst growth and progression in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) remain unresolved. Since cyst expansion requires epithelial salt and water secretion likely involving basolateral membrane K+ recycling, we investigated the role of KCNN4-encoded K+ channel KCa3.1, inhibited by the potent, pharmacospecific, well-tolerated antagonist, senicapoc. We hypothesized that genetic and/or pharmacological inactivation of KCNN4/KCa3.1 would slow PKD progression. KCNN4 was upregulated in kidneys of patients with ADPKD and of mechanistically distinct PKD mouse models. Cyst expansion in Pkd1-/- murine metanephroi was stimulated by KCa3.1 agonist and was prevented/reversed by senicapoc. In rapidly and/or slowly progressive mouse Pkd1 models, Kcnn4 inactivation slowed renal cyst growth; attenuated PKD-stimulated cAMP and ERK/Myc signaling pathways; reduced PKD-associated ciliary elongation, cell proliferation, and fibrosis; improved renal function; and prolonged survival. Importantly, senicapoc treatment of Pkd1 mouse models phenocopied most effects of Kcnn4 inactivation. This first study on the efficacy of KCa3.1 inhibition in PKD progression recommends senicapoc as a clinical trial candidate for ADPKD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».