Structure-activity relationships of contulakin-G: Design, synthesis, and characterization of Thr10 analogs for pain modulation
Notice bibliographique
Résumé
Contulakins are a subclass of conopeptides derived from cone snail venom, known for their analgesic properties mediated through activation of neurotensin receptors NTS1 and NTS2. Among them, contulakin-G, isolated from Conus geographus , exhibits a favorable pharmacokinetic profile, including a 24-hour plasma half-life, and produces potent opioid-independent antinociceptive effects. To facilitate synthesis while preserving analgesic efficacy, we investigated the structure-activity relationships of contulakin-G, focusing on modifications to the glycosylated Thr 10 residue. In the first series, Thr 10 was substituted by natural and non-natural amino acids encompassing diverse physiochemical and steric properties. Most substitutions had minimal impact on receptor affinity, though some increased the NTS2/NTS1 selectivity ratio. Of these, only the Tyr 10 analog retained antinociceptive efficacy comparable to native contulakin-G. Building on tyrosine's hydrophobicity, a second series introduced non-natural hydrophobic residues at position 10, including Gln-cycloheptyl, Gln-biphenylmethyl, and Gln-dimethyladamantyl, along with a non-glycosylated form. In both tonic and postoperative pain models, the non-glycosylated and Gln-cycloheptyl analogs demonstrated potent analgesic activity, comparable to contulakin-G and reversed mechanical allodynia in a neuropathic pain model. In contrast, a third series involving N -terminal truncations led to reduced plasma half-life and loss of antinociceptive efficacy, underscoring the importance of the N -terminal region. Molecular modeling further revealed that full-length analogs engage a broader NTS2 binding interface than truncated derivatives. These findings support the development of synthetically accessible contulakin-G analogs as promising non-opioid analgesics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».