#2328 Exploring the role of KDM6A as a regulator of proximal tubular epithelial cell dysmetabolism in diabetic kidney disease
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background and Aims Diabetic kidney disease (DKD) is the leading cause of chronic kidney disease and progresses faster in males. In DKD, proximal tubular epithelial cells (PTECs) increase the breakdown of glucose (via glycolysis) and glutamine for utilization in the TCA cycle, the major energy-producing mechanism. This shift leads to the accumulation of pathogenic products, such as lactate, thus promoting DKD. Epigenetics partly mediates metabolic alterations in DKD. KDM6A is a histone demethylase that erases the repressive mark H3K27me3 at DNA promoters, resulting in upregulation of many target genes. These include metabolic and inflammation genes increased in DKD. High levels of KDM6A were found in mouse and human diabetic kidneys, and in PTECs exposed to high glucose. Loss of KDM6A in podocytes attenuated glomerular lesions in mice with DKD, however, the effect of targeting this enzyme in PTECs in DKD remains unknown. We aim to determine, in a sex-specific fashion, the role of KDM6A in mediating PTEC dysmetabolism under high glucose. Method Human PTECs of a male or a female donor were subjected to siRNA-mediated KDM6A inhibition for 48 h, then treated them with normal glucose (5.5 mM), high glucose (25 mM), or osmotic control (5.5 mM glucose + 19.5 mM mannitol) for 24 h. Results Male-derived PTECs displayed significantly higher levels of extracellular lactate than female PTECs (P < 0.05). High glucose treatment significantly increased lactate secretion in male PTECs, an effect that was only modest in female PTECs. Silencing of KDM6A reduced lactate secretion in both sexes, regardless of the glucose concentration. At the gene level, high glucose significantly increased the expression of LDHA and MDH2 (enzymes involved in glycolysis and the TCA cycle, respectively) in male, but not female PTECs, and this effect was prevented by KDM6A inhibition. Conclusion Our findings suggest that KDM6A mediates alterations in glucose and glutamine metabolism induced by high glucose in male PTECs. This work has the potential to establish KDM6A as a novel clinical target in DKD.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,014 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».