Phospholipid Externalization Blockade as an Antitumor Immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Background: In eukaryotic cells, phospholipid asymmetry is actively maintained, with phosphatidylserine (PS) typically confined to the inner leaflet of the plasma membrane (PM), due to the active performance of the PS flippase ATP11/CDC50A complex. However, in the tumor microenvironment (TME), PS exposure on the outer leaflet occurs from multiple sources, including apoptotic tumor cells, necrotic tissue, viable endothelial cells, and tumor-derived exosomes. Especially, in apoptotic cells, the PS scamblase Xkr8 mediates PS externalization. This exposed PS plays a crucial role in immune suppression within the TME. PS binds to receptors on phagocytes, primarily macrophages and dendritic cells (DCs), triggering efferocytosis (the engulfment of PS-positive cells, usually apoptotic cells) and promoting anti-inflammatory responses. Method: To understand the immune suppressive role of PS exposure on tumor cells, we deleted CDC50A, the PS flippase, from the tumor. Thus, in this tumor, PS is constantly on the outer leaflet of PM, called PS out tumor model. On the contrary, we knocked out Xkr8 from tumor cells. Thus, even tumor cells undergo apoptosis, PS can still stay in the inner leaflet of PM, called PS in tumor model. Taking the advantage of the PS in and PS out model, we could investigate the anti-tumor immune responses of PS externalization in TME. Results: Using PS out model, we found that these PS out tumors exhibited enhanced growth, M2-polarized tumor-associated macrophages (TAMs), and reduced tumor-antigen-specific T cell infiltration. In TME, the PS receptor TIM-3 on TAMs was responsible for PS sensing. Using PS in model, we found that the PS in tumors exhibited increased anti-tumor immunity, featuring suppressed tumor progress, TAM M1 polarization, suppressed IL-10 secretion, and enhanced natural killer (NK) cell cytotoxicity. Thus, blocking PS externalization via targeting Xkr8 could serve as a promising strategy for anti-tumor immunotherapy. Therapeutic applications: However, there is no available Xkr8 inhibitor or direct anti-PS blocking antibody for therapeutic use. Thus, we developed our unique “PS all-block” strategy leveraging an engineered protein which binds only to PS, without sending signals to immune receptors, functioning as a dominant negative. The “PS all-block” can neutralize PS molecules from all sources without triggering downstream immune suppression pathways. Our data suggested that the “PS all-block” was a more effective antitumor immunotherapy compared to our successfully developed Xkr8 inhibition, as Xkr8 targeting only neutralized apoptotic PS, while the “PS all-block” approach could neutralize PS from all sources.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».