Abstract C073: Heritable resistance and phenotypic stochasticity are likely drivers of irreproducibility in experimental determination of <i>in vitro</i> potency of anticancer agents
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: The estimation of the in vitro potency of anticancer agents against tumor cell lines in tissue culture is known to be fraught with a high degree of variability. While quality control of experimental conditions has been demonstrated by others to reduce this variability, other sources of variability remain even after standardization of experimental conditions. In this poster, we assess two potential mechanisms for this residual variability: phenotypic stochasticity in response and heritable resistance to treatment. Methods: We developed three agent-based mathematical models representing different potential scenarios for cellular responses to anticancer therapy: (1) all cells have an equal probability of survival under treatment (phenotypic stochasticity) and future division; (2) sensitive cells deterministically die under treatment while resistant cells survive and may divide to produce resistant offspring (heritable resistance); (3) sensitive subclones have a greater probability of death under treatment compared to resistant subclones (both mechanisms). We implemented these models in MATLAB, running simulated in vitro experiments consisting of large (106) or small (500 or 5000) populations of virtual cells under treatment. The final size of these virtual cell populations serves as the readout of the virtual experiments. To assess the effect of phenotypic stochasticity and heritable resistance on variation in experimental outcomes, we simulated these experiments 10,000 times and report the coefficient of variation (CV). Results: Variability in response to treatment was low under most simulated conditions. In the first model simulating phenotypic stochasticity alone, high coefficients of variation in assay outcome were observed only when the probability of survival under treatment was less than 10%. In simulations of deterministic heritable survival under treatment, the coefficient of variation was generally low. However, simulations incorporating both mechanisms exhibited substantial variability in experimental outcome, consistent with the observed phenomenon. Conclusions: Stochastic cellular response to treatment or heritable binary resistance alone are insufficient explanations for the variation in in vitro experimental results. On the other hand, the high degree of variation in experimental outcomes is consistent with a combination of heritable resistance and phenotypic stochasticity. Our findings are consistent with a role for Darwinian evolution in the response to anticancer treatment for cancer cells in tissue culture. Citation Format: Alexander L. Young, Liam Noronha, Madison Stoddard, T Ryan. Gregory, Arijit Chakravarty. Heritable resistance and phenotypic stochasticity are likely drivers of irreproducibility in experimental determination of in vitro potency of anticancer agents [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2025 Oct 22-26; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr C073.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».