Abstract A038: Lomitapide enhances cytotoxic effects of temozolomide in chemo-resistant glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma is the most prevalent and aggressive malignant primary brain tumour in adults, with a median survival following multi-modality therapy of 14.6 months. The current standard of care for patients with glioblastoma includes maximal safe surgical resection followed by radiation and chemotherapy with the alkylating agent, temozolomide. However, more than one-third of patients experience tumour progression during conventional therapy, suggesting that many of these patients harbor tumour cells that are intrinsically resistant to temozolomide-associated cytotoxicity. There is significant need for novel therapies to complement or improve our current treatments. Drug repurposing has gained attention in cancer research for its time- and monetary-efficiency in advancing chemical leads for clinical studies. The use of FDA-approved agents significantly decreases the time required for agents to go from bench to bedside, as toxicological data for these drugs is publicly available. In this study, we performed a high-throughput drug screen using a library of approximately 900 FDA-approved candidates. We identified eight agents that were predicted to have good brain penetration and exhibited cytotoxicity against glioma cells when combined with TMZ. As multiple recent reports have identified cholesterol biosynthesis as a vulnerability in glioblastoma, we chose to investigate the lipid-lowering drug (statin), lomitapide (Juxtapid). We find that lomitapide inhibits the mevalonate pathway of de novo cholesterol biosynthesis in TMZ-resistant glioma cells, resulting in cholesterol and ubiquinone (CoQ10) deficiency. Depletion of antioxidant CoQ10 in turn causes excessive accumulation of cellular reactive oxygen species that prime TMZ-resistant glioma cells for ferroptosis. In a mouse xenograft model, concurrent treatment with lomitapide and TMZ significantly delays tumour recurrence and prolongs survival, compared to TMZ alone. Our findings identify lomitapide as a potential therapeutic agent capable of targeting treatment resistance and delaying tumour progression in glioblastoma. Citation Format: Alyona Ivanova, Taylor M. Wilson, Kimia Ghannad-Zadeh, Esmond Tse, Robert Flick, Megan Wu, Sunit Das. Lomitapide enhances cytotoxic effects of temozolomide in chemo-resistant glioblastoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; 2025 Oct 22-26; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2025;24(10 Suppl):Abstract nr A038.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».